ВЛИЯНИЕ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ НА ОНТОГЕНЕЗ
Связь между генотипом и фенотипом, роль различных факторов внешней среды в формировании фенотипических признаков. Роль тератогенов в возникновении врожденных аномалий.
Общепризнанно, что процесс формирования каждого фенотипа регулируется сложнейшими механизмами дифференциальной экспрессии генов, то есть, факторы развития находятся в самом зародыше. Резонно спросить, а какова здесь роль внешней среды и существует ли она? Возможно ли появление из одного и того же генотипа разных фенотипов? К настоящему времени накоплен огромный массив данных о том, что не существует жесткой детерминации между генотипом и фенотипом, и геном может реализовываться целым рядом фенотипов. Иначе говоря, развитие обладает определенной вариабельностью (так называемая фенотипическая пластичность).
Различают два варианта пластичности развития. В первом, под воздействием различных условий среды, возникает непрерывный спектр фенотипов. Так, например, при кормлении однотипных шестимесячных телят различными рационами можно через полгода получить различия в массе тела между ними в 5-100 килограммов. При этом данный спектр или норма реакции определяются особенностям генома. При одинаковом рационе кормления телята мясной герефордской породы будут расти гораздо быстрее, чем крупный рогатый скот африканских племен тутси.
Второй вариант пластичности развития – полифения, или дискретные фенотипы. В качестве примера можно назвать температурозависимую полифению бабочек Araschinia levana, вышедших из куколок в разные сезоны, которые различаются между собой окраской крыльев (К.Линней даже классифицировал их как два самостоятельных вида).
Какие же факторы среды обычно детерминируют развитие? Прежде всего это: температура, фотопериод, характер питания, плотность популяции, различные ксенобиотики, пресс хищников, конкуренция и т.д.
Другим примером температурозависимой полифении является определение пола у каймановой черепахи. В одних температурных условиях зародыш черепахи становится самцом, а в других – самкой. Классическим примером роли питания являются пчелы. При одном режиме питания женская личинка пчелы развивается в стерильную рабочую пчелу, при другом – дает чрезвычайно плодовитую матку.
Большой интерес представляют собой полифении, индуцированные хищником и конкуренцией. Так, например, если только что вылупившиеся головастики лесной лягушки Rana sylvatica содержатся в сосудах с хищными личинками стрекозы Anax, то вырастают головастики значительно меньших размеров, но более подвижные, благодаря гипертрофированной мускулатуре хвоста (Van Buskirk, Relyea, 1998).
Чрезвычайно широкими нормами реакции обладает человек. Детерминирующими факторами среды при этом чаще всего выступает: питание, физические нагрузки, содержание в атмосфере кислорода, микрофлора, различные ксенобиотики и др.
Недостаток в организме детей активированного солнечным светом витамина Д ведет к рахиту. Дефицит витамина Д или кальция в пищевом рационе взрослых может вызвать остеопороз – болезнь, обусловленную как генетическими параметрами, так и образом жизни ( Cymet et al., 2000). Активная форма витамина Д необходима для инициации транскрипции генов, белковые продукты которых регулируют адсорбцию кальция кишечником и уровень кальция и фосфата в костях.
Структура костной ткани и ее прочность определяются характером механической нагрузки: известно, что некоторые гены, обусловливающие функции остеобластов и остеоцитов, регулируются посредством физической нагрузки ( Nomira, Takano-Yamamoto , 2000; Zaman et al., 2000). Соответствующие перестройки костей можно наблюдать у тяжелоатлетов и космонавтов при продолжительных полетах в невесомости. Исследования показали, что за месяц пребывания в космосе теряется около 1% минеральных солей пяточной кости и происходит резкое снижение активности нескольких генов, включая ген рецептора витамина Д (Hammond et al., 2000).
Важной частью фенотипа человека является мышечный и жировой компоненты тела. При этом вполне очевидна роль физических упражнений, анаболических препаратов и рациона питания в том, кем может стать достаточно скоро конкретный субъект – атлетом или толстяком.
Ярким примером влияния на человеческий фенотип рациона питания является цинга, вызываемая дефицитом витамина С (аскорбиновой кислоты). Болезнь развивается, если пища бедна или не содержит витамина С, так как у 100% людей в организме отсутствует гулонолактоксидаза – конечный фермент пути, ведущего к аскорбиновой кислоте. У человека гены этого фермента (в коротком плече хромосомы 8) мутировали (Nishikimi et al., 1994), в то время как остальные млекопитающие имеют этот фермент и могут самостоятельно синтезировать витамин С.
Становление иммунной системы человека идет под воздействием внешней среды. Выше упоминалась роль хищников в развитии головастиков. Главными, а часто смертельно опасными для человека «хищниками», являются микробы и вирусы. При инфицировании организма в иммунной системе происходит клональная селекция лимфоцитов, узнающих специфических возбудителей и их продукты. Соответственно резко возрастает количество именно тех лимфоцитов, которые могут защищать от них организм. Поэтому даже однояйцовые близнецы, ввиду того, что они инфицируются несколько различающейся микрофлорой, не идентичны по своим иммунным системам.
Можно сколь угодно много говорить о врожденных умственных способностях человека и животных, но и здесь роль обучения и самостоятельной работы человека над собой трудно оспаривать. Средовые факторы способны изменить структуру наших нейронов и синапсов (Tramontin, Benowitz, 2000).
Эмбриональное развитие является чрезвычайно сложным взаимодействием ростовых процессов, морфогенетических перемещений клеток и клеточных пластов, цитодифференцировки. Самые разнообразные факторы эндогенного и экзогенного происхождения способны вызывать патологические нарушения нормального развития зародыша. По данным медицинской статистики в индустриальных странах около 90% плодов, абортированных до месячного возраста, являются аномальными. Более половины зародышей не доживает до рождения, а около 5% всех родившихся детей имеют более или менее выраженные уродства. В различных человеческих популяциях врожденные уродства составляют от 1,27% до 15% и их доля неуклонно растет.
Обычно врожденные аномалии вызываются т.н. тератогенами, которые вызывают уродства в течение определенных критических периодов. Критическим периодом для любого органа является время его закладки, роста и морфогенеза. Так как различные органы закладываются в разные сроки, то критические периоды развития у них отличаются. У человека для многих органов особенно опасно воздействие тератогенов между 15 и 60 сутками беременности.
Тератогенный эффект могут вызывать самые разнообразные агенты, включая, во-первых, такие физические факторы, как ионизирующая радиация и механические травмы, во-вторых, бактерии и, особенно, вирусы, а также тератогены химической природы.
Ионизирующая радиация вызывает разрыв хромосом и изменение структуры ДНК, а, следовательно, мутации. Существует также целый класс химических мутагенов.
Примером врожденных уродств является синдром Робертса (аутосомная рецессивная болезнь, при которой у новорожденного редуцированы конечности, расщепленно небо и имеет место сильное отставание в умственном развитии), вызванный мутацией лишь одного гена. Общеизвестный синдром Дауна обусловлен наличием лишней хромосомы в 21-й паре.
Набор генов, управляющий формообразованием тела животного называется гомеобоксом (термин лауреатов Нобелевской премии за 1995 год Э.Льюиса и Э.Вейсхауза). Достаточно небольшой мутации генов гомеобокса, чтобы вызвать аномалии в строении организма. Так, мутация гена «Lim» приводит к развитию мышат без головы. Особое место среди тератогенов занимают химические вещества, в том числе лекарства и природные соединения. Например, получаемые из растений хинин (противомалярийный препарат) и алкоголь вызывают врожденные уродства. Хинин – глухоту, а алкоголь (при употреблении более 70 г в сутки) – отставание в умственном и физическом развитии.
Выпущенный в начале 60-х годов в ФРГ слабый транквилизатор талидомид, часто прописываемый в качестве снотворного и успокоительного средства беременным женщинам, явился причиной рождения более 12 тысяч уродов с пороками развития сердца, кишечника, отсутствием ушных раковин. Наиболее заметной аномалией при этом была фокомелия (рис.7), которая выражалась либо в редукции (меромелия), либо в полном отсутствии (амелия) длинных костей конечностей.
|
Рис 7. Структура талидомида и его тератогенный эффект. А. Химическая структура талидомида Б. Фокомелия у новорожденного младенца, мать которого принимала талидомид |
Иногда, достаточно было всего одной таблетки, чтобы родился ребенок с укороченными руками и ногами (Lenz, 1966). Новак (Nowack, 1965) обнаружил, что транквилизатор оказывает тератогенное действие примерно в сроки от 20 до 36 сутки после зачатия. Среди вызываемых им аномалий, помимо фокомелии, отмечены: отсутствие или деформация ушей, деформация больших пальцев, смещение бедра, пороки сердца и легких. В Бразилии, где медицина не так развита, как в индустриальных странах, из-за нехватки других средств талидомид и сегодня применяют для борьбы с некоторыми заболеваниями. Но побочным эффектом при этом является появление новорожденных с пороками развития.
Интересно отметить, что при лабораторном тестировании на мышах и крысах, в том числе беременных, талидомид не проявил побочных эффектов. Лишь после разразившегося скандала были проведены дополнительные исследования на беременных мартышках. При этом талидомид вызвал уродства, идентичные таковым у детей. Отсюда понятно значение корректного выбора вида животного при моделировании тех или иных воздействий. Считается (McBride, Vardy, 1983), что тератогенное действие талидомида обусловлено разрушением части ацетилхолинэргических нейронов спинальных ганглиев, связанных с развитием конечностей.
Благодаря достижениям науки в мире ежегодно возникают сотни новых химических соединений. Несомненно, что часть из них обладает тератогенным эффектом. Среди них можно упомянуть антираковое средство циклофосфамид, вызывающий дефекты нервной системы и диоксин, поражающий сперматозоиды. Особенно широкие масштабы по негативным последствиям на онтогенез животных в природных популяциях приобрели в последние десятилетия соли тяжелых металлов и пестициды.
Нарастающие темпы использования новых синтетических материалов в практике и продолжающееся загрязнение окружающей среды ведут к росту врожденных уродств и аномалий. Так, например, в 1992 году в России было зарегистрировано 24 702 случая врожденных уродств, а в 2002 году уже 29 276.
Отдельную группу тератогенов составляют вирусы и бактерии. Так вирус краснухи (немецкой кори), поражающий женщин на первой трети беременности, может вызвать пороки развития или даже гибель плода. Тератогенными являются также цитомегаловирус и вирус простого герпеса.
Среди микроорганизмов тератогенным действием характеризуются возбудители таксоплозмоза и сифилиса.
Резюмируя вышесказанное, следует особо подчеркнуть, что результатом формообразования является конкретный фенотип. Его особенности в основном определяются генотипом, но также зависят и от воздействия внешних условий.
Иначе говоря, формирование фенотипа регулируется дифференциальной экспрессией генов в ходе развития, но не все регуляторы экспрессии генов находятся в самом зародыше. Факторы окружающей среды, такие как температура, фотопериод, пищевой рацион, плотность популяции или присутствие хищника, воздействие вредных химических веществ могут стать причиной возникновения специфического фенотипа, предположительно, в результате изменения паттернов генной экспрессии.
Вопросы для самопроверки: